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SINDROME GAPO: una nuova causa di Menopausa Precoce

20/07/2016

La menopausa precoce può avere cause diverse, tra queste ricordo le cause genetiche, autoimmuni, metaboliche, infettive e iatrogene (tra cui la chemioterapia e la radioterapia).

Esistono però dei casi di menopausa precoce in cui non si riescono ad individuare delle cause specifiche, che vengono perciò definiti “idiopatici”.

Uno studio recente, pubblicato sulla rivista scientifica “Climateric”, descrive la Sindrome GAPO, una sindrome molto rara, dovuta a una nuova mutazione genica ANTXR1, associata a insufficienza ovarica prematura, causa di menopausa precoce.

Nel tessuto ovarico di una donna con ipogonadismo ipergonadotropo è stata osservata la deposizione di materiale extracellulare ialino, con atrofia parenchiamle bilaterale e deplezione follicolare, lo studio molecolare ha rivelato una nuova mutazione del gene ANTXR1 che causa la sindrome GAPO, indicandola come una nuova causa di esaurimento precoce della funzione ovarica.

Abstract in inglese dell’articolo pubblicato sulla rivista scientifica Climacteric

Case Report

GAPO syndrome: a new syndromic cause of premature ovarian insufficiency

DOI:10.1080/13697137.2016.1200551

C. L. Benetti-Pintoa*, V. Ferreirab, L. Andradec, D. A. Yelaa & M. P. De Mellod

Publishing models and article dates explained

Received: 24 Apr 2016
Accepted: 26 May 2016
Published online: 16 Jul 2016

ABSTRACT:

Premature ovarian insufficiency has the following causes: genetic, autoimmune, metabolic, infectious, and iatrogenic dysfunctions (including radiotherapy, chemotherapy and surgery). However, premature ovarian insufficiency remains without a definite cause in a substantial number of cases. This article describes GAPO syndrome in association with premature ovarian insufficiency, as well as a novel ANTXR1 gene mutation. Histopathological study of the ovaries of a woman with hypergonadotropic hypogonadism revealed extensive deposition of hyaline extracellular material, with bilateral parenchymal atrophy and follicular depletion. Molecular study revealed a novel ANTXR1 gene mutation. The homozygous c.378 + 3A > G transition at the consensus donor splice site of intron 4 was identified. Our results support the involvement of ANTRX1 gene mutations in deregulated extracellular matrix. In addition, our study identified a novel ANTXR1 mutation causing GAPO syndrome, indicating it as a new cause of early loss of ovarian function.

 

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Che cos'è la SINDROME GAPO?

 

La sindrome GAPO è una malattia genetica molto rara, essendo stati riportati nel mondo solo 24 casi. GAPO è un acronimo creato da Tipton e Gorlin che fa riferimento ai segni osservati in questa sindrome: ritardo di crescita con età ossea ritardata, alopecia (acquisita dopo la nascita), pseudoanodontia (mancata eruzione dei denti da latte e permanenti) e atrofia ottica (incostante).

I pazienti mostrano una facies caratteristica, con fronte alta e protrudente, ipertelorismo, palpebre gonfie, ipoplasia della parte mediana della faccia, sella nasale schiacciata, narici ampie anteverse, micrognazia, labbro inferiore anteverso, orecchie a bassa attaccatura.

In diversi pazienti sono stati segnalati altri segni, come la cute ridondante e iperelastica, che conferisce al viso un aspetto vecchieggiante con plicatura inusuale; l'ernia ombelicale; le articolazioni iperestensibili; le lesioni cutanee (emangiomi, aree di depigmentazione, tumori cutanei peduncolati); i segni oculari (in particolare, il glaucoma); l'atresia delle coane; la sordità; l'epatomegalia.

Non è stato osservato ritardo mentale. Sono stati identificati altri segni, anche se rari, come le alterazioni gonadiche (ipogonadismo, oligospermia, menarca ritardato, amenorrea secondaria), le disfunzioni della valvola mitrale, le malattie renali (nefrocalcinosi, insufficienza renale cronica, calcoli urinari).

Sono state anche osservate fontanella anteriore ampia e ipertensione intracranica nell'infanzia. Cinque pazienti presentavano vene tortuose e dilatate sul cuoio capelluto, che possono associarsi a masse flaccide e pulsatili, con un rumore percepibile nell'area mastoidea.

L'angiografia cerebrale e l'angiografia con risonanza magnetica hanno evidenziato la prominenza delle vene corticali, l'occlusione o l'agenesia del seno trasversale, del seno sigmoideo sinistro e l'agenesia della vena giugulare sinistra e l'allargamento delle vene emissarie sottostanti le masse palpabili del cuoio capelluto. In alcuni casi le indagini endocrinologiche non hanno dimostrato nessuna anomalia.

Le indagini hanno riguardato il dosaggio dell'ormone della crescita dopo stimolazione con insulina-arginina, il test di multistimolazione (ormone di rilascio della tireotropina e delle gonadotropine, synachten, arginina), la stimolazione con metapirone e i livelli degli ormoni tiroidei.

Non è stata identificata nessuna anomalia cromosomica. La biopsia del cuoio capelluto ha mostrato la presenza di pochi follicoli piliferi atrofici circondati da fibre di collagene, con depositi ialini amorfi omogenei positivi all'acido periodico di Schiff.

La biopsia cutanea sulle braccia ha evidenziato lo stesso materiale amorfo nel derma papillare, mentre le fibre elastiche, analizzate con la colorazione alla risorcina-fucsina, non erano presenti nel derma reticolare.

La biopsia della cute ascellare ha mostrato follicoli capillari radi e ghiandole apocrine normali con lo stesso materiale amorfo.

La sindrome GAPO è considerata una malattia autosomica recessiva; è stata identificata consanguineità nei genitori in almeno 13 casi.

Le aspettative di vita dei pazienti sembrano ridotte: 3 dei 5 pazienti adulti sono morti nella terza e nella quarta decade di vita.

Le indagini microscopiche, in un caso di autopsia, hanno rivelato fibrosi interstiziale diffusa e cambiamenti aterosclerotici nelle arterie. In un altro caso si è evidenziato un aumento della sostanza ialina amorfa, nel derma di tutti gli organi e nei tessuti interstiziali.

In base a queste osservazioni, alcuni autori sostengono che il difetto di base consista in un deficit dell'enzima responsabile della degradazione del materiale extracellulare. Saranno necessari studi ulteriori per chiarire la patogenesi di questa rara sindrome.

Revisore(i) esperto(i)

Dr Samia GOUCHA

Ultimo aggiornamento: Settembre 2003

Informazioni e contatti:

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